創(chuàng)新藥世界，最不缺的就是顛覆的故事。

從百濟神州超越恒瑞醫(yī)藥，成了創(chuàng)新藥一哥，再到國產CAR-T、ADC的強勢崛起，顛覆不斷。

在創(chuàng)新藥陣營，一批不入流的藥企，竟然也開始能做出藥了。這，可能才是顛覆的。

比如去年底橫空出世的百利天恒，以83以美元的交易總額，創(chuàng)下ADC全球第一大BD。人們詫異，四川一家小仿制藥企也能做出全球獨一份的管線？

再比如，最近被熱捧的香雪制藥，其子公司香雪生命科學研發(fā)的TCR-T療法TAEST16001被納入突破性治療品種名單，有望成為首個上市的TCR-T。香雪制藥也從一個老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進細胞療法的龍頭公司，只是炒作下的暴漲來得快去得也快。

創(chuàng)新藥領域有很多不可思議的人、想法和技術，也還有一大堆炒作。正因此，割裂與顛覆感也與日俱增。

只不過，炒作歸炒作，行業(yè)歸行業(yè)，香雪制藥們到底是怎么煉成的？在這背后，我們又該如何看待“創(chuàng)新”？

/ 01 / 創(chuàng)新藥最顛覆

當創(chuàng)新成為產業(yè)主旋律，轉型成了所有傳統藥企的當務之急。

然而，傳統與創(chuàng)新的對立，仿制與原創(chuàng)的鴻溝，大多數人認為，傳統藥企已經掉隊，無論企業(yè)大小，包括老大哥恒瑞醫(yī)藥都難逃致命一問：一個做仿制藥的怎么做得出創(chuàng)新藥？

尤其是，2018年國產的PD-1的上市和兩大交易所對未盈利生物藥企的開口，整個資本和產業(yè)端，一起將創(chuàng)新藥行業(yè)推向最頂峰，創(chuàng)新藥領域一時風光無兩，而傳統藥企一度成了最落寞的存在。

實際上，在創(chuàng)新藥研發(fā)領域，傳統藥企慢了一拍，但并不意味徹底失去機會。

因此，隨著時間的發(fā)展，一些大藥企的轉型，比如恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥與石藥集團等這些老牌勁旅，雖并非一帆風順，但卻順理成章，因為他們有錢有人有資源。

顛覆則始于，百濟神州超越恒瑞，成了創(chuàng)新藥一哥。

2022年，前者的創(chuàng)新藥收入首度超過后者。這意味著，國內創(chuàng)新藥市場的龍頭老大易主了。年輕的百濟神州，還在飆進，或許很快整體營收就將超越恒瑞醫(yī)藥。

一批biotech新面孔也開始嶄露頭角。比如正在爆發(fā)的小核酸藥物領域，成立于2021年的舶望制藥，與諾華達成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作，共同開發(fā)多款心血管siRNA藥物；

2020年成立的宜聯生物，則憑借其新一代ADC的故事，先后與羅氏、BioNTech達成合作。

新一代biotech的研發(fā)成果開始出現，在市場預料之中，因為它們本就是為創(chuàng)新而生。

真正的顛覆或許是，一批不入流的藥企，竟然也開始能做出藥了。

前有2023年橫空出世的百利天恒。12月12日，百利天恒研發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時美施貴寶。

這不僅創(chuàng)下國內創(chuàng)新藥license out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價的紀錄。

百利天恒是誰？在此之前，它的標簽更多是“一家四川仿制藥企”。

后有A股新晉細胞療法龍頭香雪制藥，借著海外首款TCR-T療法上市的東風，11個交易日漲幅達227.5%。

其子公司香雪生命科學研發(fā)的TAEST16001注射液被納入突破性治療品種名單，有望成為中國首款上市的TCR-T細胞治療藥物。

香雪制藥是誰？在此之前，它的標簽更多是“抗感染中成藥企”。但這一次，香雪的邏輯變了，從一個老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進細胞療法的龍頭公司。

回過頭來看，香雪制藥們到底是怎么煉成的？

/ 02 / 香雪們是怎么煉成的

先來看香雪制藥。

作為一家老牌中藥企業(yè)，它既沒有其他大藥企雄厚的體制內資源，也沒有任性買買買的家底，一個靠中藥材和口服液的公司，是如何摘得首個國產TCR-T療法桂冠的？

故事還要從2012年說起。當年，細胞免疫治療領域的大牛李懿回國，加入中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，建立了研究平臺，但仍需要找企業(yè)落地。

李懿在牛津大學創(chuàng)立的Avidex任職時，發(fā)明了TCR的引導進化技術并以此分離優(yōu)化出了全球第一個人源高親和可溶性TCR，打通了TCR由科研走向臨床的關卡。得益于這一關鍵技術突破，TCR-T龍頭公司Immuncore逐漸從牛津大學孵化的一家早期生物技術公司發(fā)展為擁有多個臨床階段產品的公司。

回國后，在機緣巧合下，李懿結識了香雪制藥董事長王永輝，二人商定在香雪制藥內部成立生命科學研究中心，聯合建立實驗室。

從2013年開始，香雪制藥拉來以李懿和龔海平為首的科學家，這才有了后來做TCR-T的香雪生命科學。

在外界報道中，香雪制藥付出的代價是，5年1.8億資金用于TCR-T項目的推進。其中，TAEST16001進展最快，根據其在今年ASCO會上展示的壁報數據，截至2024年4月，8名受試者者入選TAEST16001的II期臨床試驗，最佳緩解率為50%，中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月。

從行業(yè)層面看，TCR-T龍頭公司Immunocore、月初剛剛推進全球首個TCR-T療法獲批上市的Adaptimmune，以及香雪生命科學，這三家的研發(fā)團隊在10多年前其實是一家，也就是李懿供職過的Avidex。

從這個角度來說，目前走在一線的幾款TCR-T產品，都只是當時從學界轉化出來的幾項技術在不同的國家和企業(yè)同時走向落地。

所謂TCR-T，從機制看與CAR-T大同小異。而相比于CAR-T，TCR因為更類似于人體中的天然T細胞（CAR只是片段），不僅安全性更好，并且通過TCR-CD3復合物向胞內傳遞刺激信號，因此，TCR-T不光能夠識別腫瘤表面的抗原，更能夠識別腫瘤內部的抗原。也是因此，TCR-T更適合應用于實體瘤治療。

即使是前景廣闊的領域，也需要實際成果來證明其價值。CAR-T療法之所以廣為人知，很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例，隨后多款產品陸續(xù)上市，開啟了細胞治療的新時代。

TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力，但至今還沒有真正在市場上站穩(wěn)腳跟的產品。

回到12年前，不是很多企業(yè)愿意拿出上億的資金，并且每年持續(xù)輸血，去押注一個未來不是很確定的賽道。香雪為此付出的代價也不小，目前公司超過70%的負債率，與濟川藥業(yè)等同行20%左右的負債率相比，要高出不少。

再來看百利天恒。

其發(fā)展歷史可以追溯至1996年，做仿制藥起家。當年百利天恒的前身百利藥業(yè)成立，在創(chuàng)始人朱義的帶領下，推出了首款仿制藥利巴韋林顆粒，一度成為大單品。

朱義的職業(yè)生涯也“不同尋常”，本科學的無線電，后來是復旦大學生物物理碩士、川大企業(yè)金融博士。做過房地產，成立百利藥業(yè)走仿制藥路線后，帶著銷售隊伍在一線拼殺。

而在藥品帶量采購、一致性評價等的影響下，公司仿制藥業(yè)務營收逐年下滑，虧損更是不斷加大。沒人會相信這樣的仿制藥企會在創(chuàng)新藥領域闖出名堂。以至于，其與BMS的交易宣布后，還有人問，百利天恒是誰？

而早在2008年，朱義已開始涉足創(chuàng)新藥。遺憾的是，折騰幾年后，多個項目全部宣告失敗。

但他并沒有放棄做創(chuàng)新藥，2014年，其在西雅圖成立了一家聚焦腫瘤類藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企——Systimmune.LTD，并組建研發(fā)團隊。

當時，朱義寫了一份公司未來十年規(guī)劃的手稿：雙抗、多抗、ADC藥物。當時，TDM1上市并未引起業(yè)界的關注，ADC藥物在美國正處于低谷，而他卻提出要去做雙抗ADC。

大家認為，單抗ADC毒性問題都暫時沒有解決掉，雙抗ADC的不確定性只會更高。但朱義認為，技術問題是可以解決的，無非是需要時間和投入：如果出現了風險，就去加強風險承受能力；資源不夠，那就再去思考怎么把資源找回來。

2023年6月，百利天恒在ASCO會上匯報BL-B01D1的首個人體臨床I期研究數據。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恒研發(fā)的雙抗ADC。

結果顯示，在可進行療效評估的139例患者中，中位隨訪4.1個月時，整體ORR為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。

正是這樣的數據，促成了其與BMS的合作。

/ 03 / 撕掉“標簽”

在市場眼中，中國仿制藥企轉型，真正順暢的路徑，或許只有一個。

那就是，做成一個巨無霸，在擁有非常多的資源之后，去并購一個已經成型的創(chuàng)新藥體系，或者license in真正的創(chuàng)新藥，但絕大多數仿制藥企的體量都不夠。

而質疑規(guī)模較小的傳統藥企轉型，最大的論據就是，國外新藥研制動輒耗時十年，花費十億美金，一個仿制藥企，一年利潤只有幾千萬人民幣，憑什么去做真正的創(chuàng)新藥？

客觀來說，這樣的質疑是合理且正常的。但也正是這種固化的思維方式，增加了創(chuàng)新藥領域的割裂感和顛覆感。

比如，無論香雪制藥還是百利天恒，都讓我們看到，不入流的藥企，居然也能做出創(chuàng)新藥了。

不可否認，香雪制藥的股價大漲背后是一波基于預期的炒作，之后臨床結果如何，尚不可知，炒作的暴漲更是來得快去得也快。實際上，其臨床數據也遭到了部分業(yè)內人士質疑，比如樣本量為何這么少？8名患者又是如何篩選的？在海外樣本量增加的前提下又能否復現一樣亮眼的數據？

一切還有待時間的驗證。

百利天恒此前公布臨床數據后，也曾被質疑。而當其與BMS達成合作后，又被視作國內創(chuàng)新藥領域的一匹“黑馬”。同樣是一款藥，在獲得大藥企背書后，市場的態(tài)度迅速發(fā)生轉變。

這背后，更多是“標簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價值，不如看看是誰做的、誰投的、誰買的，基于這樣的“標簽”更易得出新的、被認可的結論。

盡管誰做的、誰買的固然重要，但即便是頂尖的研究人員也無法違背行業(yè)的客觀規(guī)律；頂級的跨國藥企，也無法保證每個項目、每筆交易的成功率。

或許，我們是時候去“標簽”化思考，正確看待“創(chuàng)新”這件事了。

在所有領域，很多時候別人覺得做不到的事情，真正下定決心去做，也不一定有想象中那么困難。就像今年奧運會打破歐美人壟斷的運動員們，游泳界的潘展樂、網球queen鄭欽文等。

同樣的道理也適用于創(chuàng)新藥領域。這里沒有想當然，也沒有不可能，更多是必然與偶然的結合。

回歸創(chuàng)新藥研發(fā)邏輯，當下香雪制藥、百利天恒所呈現出來的成績，本質上，更多的是10年前開始創(chuàng)新布局的一個結果；而決定它們3年、5年后如何的關鍵因素，則是當下的布局與投入。

無論biotech還是傳統大藥企、小藥企，沒有人能隨隨便便成功，既需要錢、人和策略，更需要前進與堅持。更何況，創(chuàng)新本就是一場發(fā)散性競爭。

藥品研發(fā)并沒有絕對的中心，核心取決于產品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術路線，沒人可以壟斷、預設結果。

因為，藥無定數。

       原文標題 : 三流的藥企，一流的藥？