20多年前，醫(yī)學界對罕見病的研究以及罕見病的治療都是十分稀少的。罕見病較小的市場規(guī)模、和巨大的研發(fā)難度，讓藥企對這一領(lǐng)域望而卻步。

而BioMarin在過去25年中，死磕罕見病，憑借強大的研發(fā)能力，推出了八種罕見病藥物�？梢哉f，這一紀錄在生物技術(shù)行業(yè)中鮮有公司能夠匹敵。

然而，隨著其被寄予厚望的血友病A基因療法Roctavian的商業(yè)化失敗，一場戰(zhàn)略審視開始了。

今年以來，BioMarin陷入動蕩之中。在過去九個多月中，裁員、高管重組、削減開支和擱置研究項目。

業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)大洗牌與新競爭同步到來，BioMarin何時能夠走出這次動蕩，還有待觀察。但無論如何，相較于擁擠的癌癥、慢病市場，長期遇冷的罕見病領(lǐng)域和患者，還需要更多的“BioMarin”。

/ 01 / Roctavian發(fā)射“失敗”

BioMarin專注做罕見病，創(chuàng)始人和諸多高管均是基因泰克出來的，過去20多年的戰(zhàn)績相當不錯。

當年，BioMarin以治療粘多糖貯積癥I（或MPS I）的藥物Aldurazyme為起點，創(chuàng)立公司并在同年推動了該藥的臨床試驗，最終在2003年Aldurazyme獲得了上市批準，成為了首個獲批的用于治療粘多糖貯積癥I的酶替代療法。

如今，BioMarin已經(jīng)擁有了8款商業(yè)化產(chǎn)品。其中，2個主打藥物是侏儒病的特效藥VOXZOGO和血友病A的基因療法Roctavian。

而其在罕見病上的布局還遠不止于此，從最早的酶替代療法到如今的基因治療，還有多肽/生物制品、寡核苷酸療法以及小分子藥物等，相當廣泛，光臨床管線就有30款。

BioMarin也被市場評價為，罕見領(lǐng)域管線布局最深遠、最成熟的藥企。這種出色的研發(fā)能力，也使其常常被許多小型藥企視作行業(yè)標桿。

然而，隨著Roctavian的發(fā)射失敗，BioMarin陷入了動蕩之中。

Roctavian是第一個獲得FDA批準治療嚴重血友病A患者的基因療法，于2023年6月成功在美國上市，BioMarin也用了十年躋身于基因治療領(lǐng)軍企業(yè)之列。

在公布的臨床試驗數(shù)據(jù)中，Roctavian展示了顯著的療效：全部患者在給藥52周后，平均內(nèi)源性凝血VIII因子活性為42.9 IU/dL，不具備A型血友病臨床表型。

由于血友病在罕見病領(lǐng)域?qū)儆谝粋�大病種，全球有超過112.5萬名男性患有血友病，其中41.8萬人患有重度血友病，加之基因療法可觀的定價（Roctavian單價290萬美元），市場一直對Roctavian寄予厚望。

此前，有國外投行預(yù)測Roctavian的年銷售峰值約為22億美元，而BioMarin對Roctavian在2023年的銷售預(yù)期是0.5億~1.5億美元。

但最終市場反應(yīng)慘淡，Roctavian的2023年總銷售額僅為350萬美元，只治療了3名患者。典型的理想很豐滿，現(xiàn)實極其骨感。

影響其銷售的原因可能是多方面的。除了BioMarin指出的醫(yī)療報銷和市場準入方面的挑戰(zhàn)，阻礙了Roctavian的可及性，Roctavian高昂的定價、血友病A激烈的市場競爭等原因，也導(dǎo)致Roctavian的銷售不理想。

2023年底，BioMarin決定重新審視公司戰(zhàn)略。當時，BioMarin 聘請了前 Genentech CEO Hardy 擔任掌舵人。

而他對Roctavian的看法是，如果銷售額沒有改善，可能剝離該資產(chǎn)，并決定重排產(chǎn)品和業(yè)務(wù)優(yōu)先級，裁員重組。

這拉開了BioMarin動蕩的序幕。

/ 02 / 夢碎、裁員

BioMarin過去幾個月，是由兩輪裁員、高管重組以及對Roctavian乃至基因療法的重新定位構(gòu)成的。

BioMarin在第一季度報中表示，隨著患者影響和商業(yè)機會的改變，公司在一季度確定了哪些項目對患者來說最具變革能力且能為股東創(chuàng)造潛在價值。經(jīng)過評估和梳理，一部分項目將被賦予更高優(yōu)先級，而另一部分則被終止。

被放棄的管線包括兩個已進入臨床的項目BMN 331和BMN 255和兩個臨床前項目，其中包括兩款A(yù)VV基因療法。

與之相伴的是裁員，與項目相關(guān)的170名員工也將離開公司。

3個月后，BioMarin宣布高管變動，首席研發(fā)官、首席商務(wù)官及首席業(yè)務(wù)官全部被替換。與此同時，公司在二季報中宣布了第二輪裁員，涉及225名員工。

這次裁員，主要是因為BioMarin重新制定了Roctavian的發(fā)展策略、停止開發(fā)BMN 293，這是一種針對遺傳性肥厚型心肌病亞型的臨床前基因療法。

為了幫助Roctavian在2025年前實現(xiàn)盈利，BioMarin決定僅在美國、德國和意大利三個市場進行重點運營Roctavian，而不在全球推出。

同時，為了降低成本，BioMarin決定不再招募參與者參加Roctavian的臨床開發(fā)項目，僅會繼續(xù)從已接受治療的研究參與者那里，獲得長期安全性和有效性的發(fā)現(xiàn)。另外，公司會將生產(chǎn)設(shè)施置于“閑置狀態(tài)”，直到需要額外的生產(chǎn)。BioMarin預(yù)計從2025年開始，Roctavian的年度花費將降至約6000萬美元。

從這一系列動作來看，BioMarin似乎要轉(zhuǎn)型，不再投入基因治療領(lǐng)域。

此前，隨著在酶替代療法領(lǐng)域的地位日漸夯實，BioMarin決定切入新興的基因治療領(lǐng)域。比如，研究腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法將短鏈DNA遞送給細胞，利用其天然機制創(chuàng)建所需蛋白質(zhì)，以解決遺傳性疾病的根本原因，并用了10年時間，將Roctavian推上市。

這不難理解，作為一種精準治療手段，基因治療與罕見病的結(jié)合擁有天然優(yōu)勢，全球?qū)⒔?000種罕見病中，80%左右均為遺傳病，基因療法無疑是未來最具治愈潛力的技術(shù)。

作為中場入局者，BioMarin打贏了研發(fā)之戰(zhàn)，卻被商業(yè)化現(xiàn)實潑了一盆冷水。

今年5月，在美國基因與細胞治療學會年會上，F(xiàn)DA生物制品評價與研究中心主任Peter Marks博士提到，“如果想要進一步提高基因治療的可及性，首先就是要降低價格。”

但現(xiàn)實的另一面是，目前大部分基因療法仍然將罕見病作為突破口，這讓其在商業(yè)邏輯就與低定價背道而馳。

這或許是，BioMarin決定大刀闊斧進行業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)洗牌的核心所在。畢竟，就連支付能力超強的歐美市場，基因療法上市之后的市場表現(xiàn)都如此慘淡。

/ 03 / 業(yè)務(wù)洗牌與競爭

相較于基因治療的夢碎，BioMarin推向上市的另外幾款藥物中，有一款小分子藥物意外地為BioMarin帶來了希望——侏儒癥藥物Voxzogo。

2024上半年，Voxzogo的銷售額達到3.37億美元，接受治療的兒童同比增長73%。Voxzogo也被視為公司未來10年的核心增長動力。

9月4號，在備受期待的投資者日上，BioMarin公布了長期的增長計劃，概述了未來十年的收入和新藥批準指導(dǎo)。

簡單來說，BioMarin的目標是到2027年實現(xiàn)40億美元的收入，遠高于去年的24億美元，并在整個十年內(nèi)保持中兩位數(shù)的年增長率。期間，公司計劃推出11種商業(yè)藥物，包括Voxzogo的適應(yīng)癥擴張。

為此，BioMarin將業(yè)務(wù)分為三個獨立的部分：骨骼疾病、酶療法和Roctavian。

其中，骨骼疾病是核心，Voxzogo則是骨骼疾病業(yè)務(wù)的核心。BioMarin計劃為該藥物在其他五種疾病中獲得額外的批準，這可能將總的患者人群提高到40萬人以上，目前其患者庫人數(shù)僅2.4萬人。

公司CEO表示，對骨骼疾病業(yè)務(wù)的峰值銷售超過50億美元充滿信心。

首席財務(wù)官Brian Mueller表示，40億美元的預(yù)測不包括任何合并或收購。相反，Voxzogo將產(chǎn)生BioMarin預(yù)測的40億美元收入的大部分。

除此之外，公司表示雖然不是實現(xiàn)其目標所必需的，但交易可能也會在議程上。CEO也多次表示對外部創(chuàng)新（即并購）、不超過15億美元的機會持開放態(tài)度。

盡管BioMarin對未來充滿信心，但市場對這一雄心勃勃的新計劃，并不買賬。計劃宣布后，三個交易日，其股價下跌接近10%。

華爾街分析師對BioMarin的40億美元計劃的反應(yīng)，也好壞參半。一些人對前景松了一口氣，甚至印象深刻，而另一些人則認為，對已批準的藥物的關(guān)注太多，而對管道和潛在的競爭不夠關(guān)注。

一語成讖。9月16日，BioMarin股價暴跌17.7%。原因指向Voxzogo或許要迎來強有力的競爭對手。

同一日，Ascendis股價大漲17%，因為其宣布軟骨發(fā)育不全藥物TransCon CNP在關(guān)鍵的III期臨床試驗中取得成功，并有可能挑戰(zhàn)Voxzogo。

該臨床包括84名2至11歲患有軟骨發(fā)育不全的兒童，在52周時，接受TransCon CNP治療的兒童表現(xiàn)出年化生長速度（AGV）為5.89厘米/年，而安慰劑組為4.41厘米/年，達到了研究的主要終點。

目前，僅Voxzogo獲批用于治療軟骨發(fā)育不全的藥物，適用于5歲及以上的兒科患者。TransCon CNP相較基線的AGV變化為2.29厘米/年，安慰劑組僅為0.52厘米/年——差距為1.78厘米，優(yōu)于Voxzogo研究中的1.57厘米差異。

雖然這并非頭對頭試驗，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明TransCon CNP的潛力值得關(guān)注，最重要的是，其相比Voxzogo還有這可及性優(yōu)勢。Voxzogo需要每日注射，TransCon CNP則只需一周一針。

業(yè)務(wù)洗牌與競爭同步到來，BioMarin何時能夠走出這次動蕩，還有待觀察。

當然，BioMarin還有一條出路，那就是被收購。近年來，全球制藥巨頭紛紛加碼罕見病市場，重磅并購層出不窮。

此前，BioMarin也曾頻頻與羅氏、安進、吉利德等多個巨頭傳出緋聞，更是連續(xù)多年霸榜美國GEN雜志所評選的生物制藥領(lǐng)域TOP10并購名單，是十大熱門標的之一。

然而，公司前任CEO對并購一直不感冒。新任CEO的到來，也重燃了市場對公司潛在并購的預(yù)期。

未來，BioMarin會如何抉擇呢？

       原文標題 : 孤兒藥之王的動蕩時刻