5月將近，全球新冠疫苗接種工作仍在爭分奪秒地推進(jìn)，見諸媒體的副反應(yīng)案例亦日漸增多。值得注意的是，這些副反應(yīng)，多數(shù)源于腺病毒疫苗。

陳穎 ｜ 作者

放大燈團(tuán)隊(duì) ｜ 策劃

世衛(wèi)組織信息顯示，到4月中旬，各國已經(jīng)批準(zhǔn)的疫苗中，基于腺病毒載體的新冠疫苗獲批最多（達(dá)到4款），超過其它類型的疫苗［1］。它們的研發(fā)者分別是英國牛津－阿斯利康（含印度血清研究所）、強(qiáng)生、俄羅斯加馬列亞國家研究中心＋俄羅斯直接投資基金（RDIF）、中國軍科院＋康希諾生物股份公司（以下簡稱康希諾）。

由于副反應(yīng)案例較多，阿斯利康疫苗曾在今年3月一度被挪威、冰島、奧地利、丹麥等十國暫停使用。4月14日，丹麥國家衛(wèi)生局與藥品管理局干脆宣布，不再為國民接種牛津－阿斯利康疫苗，成為全球首個(gè)停用阿斯利康疫苗的國家［2］。

在美國，6名女性因接種強(qiáng)生（Johnson ＆ Johnson）新冠疫苗出現(xiàn)罕見嚴(yán)重血栓病例（年齡分布為18歲至48歲）。當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月13日，美國FDA、CDC共同宣布，建議暫停接種強(qiáng)生腺病毒載體新冠疫苗［3］。

雖然現(xiàn)在并不能斷定腺病毒新冠疫苗徹底“翻車”，但中國的腺病毒新冠疫苗公司，將面臨兩個(gè)大問題。

安全問題：百萬分之一的血栓概率

1953 年，科研人員從從腺樣組織分離出來“人腺病毒”（human adenovirus，HAdV）。目前，該病毒已經(jīng)發(fā)現(xiàn)共 7 種（A ～ G）、60 多個(gè)血清型。全球范圍內(nèi)僅美國對(duì) HAdV 疫苗進(jìn)行過系統(tǒng)性的研究［4］。

腺病毒可以作為載體，進(jìn)行各種疫苗的研發(fā)。新冠疫苗只是其中一種。

在新冠疫苗之前，被批準(zhǔn)面向大眾使用的腺病毒載體疫苗，只有兩款埃博拉疫苗。（可移步至《腺病毒載體安全嗎？｜ 117三人行》，了解腺病毒疫苗的歷史）

2017年10月，中國的腺病毒埃博拉疫苗（Ad5－EBOV）獲批。這款疫苗由中國軍科院與康希諾聯(lián)合研發(fā)。但它僅用于應(yīng)急使用及國家儲(chǔ)備［5］，后續(xù)未大規(guī)模量產(chǎn)［6］。

2020年7月，強(qiáng)生的腺病毒埃博拉疫苗Zabdeno獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)。這款疫苗以人26型腺病毒（Ad26）為載體，與另一只疫苗Mvabea組成了一套雙劑接種方案。到2020年3月，Zabdeno在全球的接種量才剛剛超過21．5萬劑［7］。

使用腺病毒進(jìn)行疫苗研究開發(fā)的，還有結(jié)核病疫苗等。以結(jié)核病疫苗為例，各家都還在臨床試驗(yàn)階段，當(dāng)前均未獲批和量產(chǎn)。

Clinicaltrials．gov的最新數(shù)據(jù)顯示，牛津大學(xué)正在招募Ⅱ期臨床試驗(yàn)志愿者；俄羅斯生物生物安全問題研究所已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)；麥克馬斯特大學(xué)則有兩項(xiàng)臨床，一項(xiàng)在招募Ⅰ期入組志愿者，另一項(xiàng)Ⅰ期已結(jié)束。

全球新型結(jié)核病疫苗進(jìn)展：使用腺病毒載體的有麥克馬斯特＋康希諾、俄羅斯生物安全問題研究所和牛津大學(xué)［8］。

也就是說，在新冠疫情之前，全球從未有接種百萬、千萬級(jí)別規(guī)模腺病毒疫苗的先例。

一位疫苗專家在接受《第一財(cái)經(jīng)》采訪時(shí)表示，腺病毒疫苗導(dǎo)致血栓非常罕見。只有在阿斯利康或者強(qiáng)生這樣大規(guī)模的接種中，才會(huì)發(fā)生［9］。

阿斯利康和強(qiáng)生新冠疫苗的接種規(guī)模有多大？

數(shù)據(jù)顯示，發(fā)現(xiàn)6名血栓病例時(shí)，強(qiáng)生疫苗在美國共接種約680萬劑［3］。4月16日，全球疫苗安全咨詢委員會(huì)稱，英國國民接種阿斯利康疫苗后，出現(xiàn)血栓的概率約每100萬成年人中有4例（疫苗在英國已接種超2000萬劑）。而在歐盟，這一風(fēng)險(xiǎn)約為每10萬例中有1例［10］。

綜合來看，腺病毒疫苗導(dǎo)致血栓的概率在十萬分之一到二十五萬分之一。

全球共有4款腺病毒疫苗獲批上市。中國民眾能打上的，其實(shí)只有天津康希諾生物的重組腺病毒疫苗Ad5－nCov（商品名“克威莎”）。這款疫苗于2021年2月25日獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市。

由于同為腺病毒技術(shù)路線，在美國監(jiān)管方建議強(qiáng)生疫苗暫停接種的消息傳出后，波動(dòng)立刻傳導(dǎo)了過來——4月14日，康希諾A、H股股價(jià)雙雙大跌。

康希諾急忙救場，它在當(dāng)天盤中發(fā)布公告稱，其重組新冠病毒疫苗使用的載體是5型腺病毒，與強(qiáng)生、阿斯利康的病毒載體均有所不同——阿斯利康使用的是黑猩猩腺病毒載體，強(qiáng)生使用的是人26型腺病毒載體（Ad26）。

且截至公告日，接種其疫苗約百萬人中未收到與血栓相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告［11］。截至收盤，康希諾A股股價(jià)跌6．29％，H股股價(jià)跌7．54％。

強(qiáng)生、阿斯利康的疫苗是在接種數(shù)百萬乃至上千萬劑后，才出現(xiàn)了血栓個(gè)例�？迪ＶZ的疫苗是否會(huì)導(dǎo)致血栓，或許要等待更大規(guī)模的數(shù)據(jù)。

4月21日，聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班專家組成員邵一鳴表示，目前還沒有觀察到康希諾腺病毒載體新冠疫苗導(dǎo)致血栓的報(bào)告。但是藥監(jiān)部門要求，在監(jiān)控當(dāng)中特別關(guān)注使用腺病毒載體疫苗的血栓問題。“我們國家有非常健全的不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，這個(gè)可以讓百姓放心，一旦發(fā)現(xiàn)任何問題，我們會(huì)采取措施�！保�12］

一位腺病毒疫苗行業(yè)人士對(duì)放大燈團(tuán)隊(duì)（ID：guokr233）表示，盡管強(qiáng)生與阿斯利康出現(xiàn)了血栓問題，但接種腺病毒疫苗利大于弊，算是目前的行業(yè)共識(shí)。

對(duì)國內(nèi)腺病毒新冠疫苗公司來說，除了懸而未決的安全爭議，產(chǎn)能問題可能更棘手。

腺病毒疫苗，不是想造就能造

事實(shí)上，國內(nèi)生產(chǎn)重組腺病毒疫苗的廠商，不只康希諾一家。

公開資料顯示，目前，我國從事腺病毒新冠疫苗生產(chǎn)的企業(yè)，至少有6家。其中，康希諾是自主研發(fā)和生產(chǎn)，并已接種了約100萬劑。其余幾家則是引進(jìn)外企疫苗或代工，且都還未啟動(dòng)疫苗生產(chǎn)。

國內(nèi)某腺病毒疫苗生產(chǎn)廠商的高層向放大燈團(tuán)隊(duì)介紹，在我國生物制藥行業(yè)，腺病毒疫苗對(duì)生產(chǎn)工藝的要求比較高，算是一個(gè)新領(lǐng)域。此前能量產(chǎn)腺病毒疫苗的廠商，國內(nèi)目前幾乎沒有。目前說是要進(jìn)行腺病毒疫苗生產(chǎn)的企業(yè)們，其實(shí)也都還在建設(shè)產(chǎn)能。

這位業(yè)內(nèi)人士還補(bǔ)充到，雖然康希諾的腺病毒疫苗已獲批準(zhǔn)，但施打的人卻很少，就是在產(chǎn)能上遇到了問題。

但康希諾管理層對(duì)產(chǎn)能的預(yù)計(jì)卻十分樂觀。在2020年業(yè)績交流會(huì)上，康希諾管理層表示，目前公司有3個(gè)新冠疫苗生產(chǎn)基地——已投產(chǎn)的天津工廠，7月份投產(chǎn)的上海工廠，兩地工廠分別有2億～3億劑年產(chǎn)能。此外，外部委托生產(chǎn)的產(chǎn)能約有1億劑［13］。

以此計(jì)算，今年康希諾的產(chǎn)能可達(dá)到5億至7億劑。

克威莎的上市，讓連年虧損的康希諾有了第一款上市產(chǎn)品。財(cái)報(bào)顯示，公司2020年?duì)I收為2489．04萬，較上年增長2260多萬。歸母凈利則虧損3．97億，較上一年擴(kuò)大2．40億［14］。

毫無疑問，克威莎的市場表現(xiàn)，將直接影響康希諾在商業(yè)化元年的表現(xiàn)。

數(shù)據(jù)來源 ｜ 康希諾科創(chuàng)板招股書、科創(chuàng)板2020年財(cái)報(bào)

目前，國內(nèi)每天可接種超350萬余劑疫苗（至4月22日七日平均）［15］。中國生物和科興的疫苗是其中的主力。

全國新冠疫苗已累計(jì)接種超2．0億劑次［12］。若按康希諾100萬劑的接種量，僅占總接種量的約1／200。對(duì)于康希諾來說，目前最緊要的事情就是提升產(chǎn)能。否則，面對(duì)疫苗大戶中國生物和科興，康希諾在國內(nèi)會(huì)非常被動(dòng)。

在國外，自2021年2月份以來，康希諾先后在墨西哥、巴基斯坦、匈牙利、智利等4個(gè)國家獲得緊急使用授權(quán)。強(qiáng)生和阿斯利康疫苗的負(fù)面消息，會(huì)影響到它的海外合約嗎？

放大燈向康希諾發(fā)去相關(guān)問題，截至發(fā)稿，未獲回復(fù)。

舍近逐遠(yuǎn)，自造疫苗

從去年至今，康希諾在加緊自建疫苗生產(chǎn)車間的同時(shí)，也開始尋找合作代工方。與國內(nèi)的代工方上海醫(yī)藥的生產(chǎn)線，到2021年7月份可以投產(chǎn)。而這距離康希諾獲批上市，已間隔5個(gè)月。

另一家宣布進(jìn)軍腺病毒疫苗生產(chǎn)的企業(yè)，情況則更撲朔迷離。

旗下只有一款治療心力衰竭的產(chǎn)品、從未進(jìn)行過疫苗開發(fā)的西藏藥業(yè)，去年11月宣布引進(jìn)俄羅斯的衛(wèi)星－V疫苗。

但半年時(shí)間過去了，西藏藥業(yè)一支疫苗也拿不出。

到了4月初，心急的投資者在交易所互動(dòng)平臺(tái)上提問：“快馬加鞭，爭分奪秒，時(shí)間緊任務(wù)重，及時(shí)完整準(zhǔn)確的披露，用詞用的非常厲害。我就想知道你們的奉賢廠房幾月份建好，衛(wèi)星－V疫苗幾月份能生產(chǎn)出第一瓶？”

對(duì)此，西藏藥業(yè)回復(fù)稱，其在上海奉賢園區(qū)的生產(chǎn)線建設(shè)已經(jīng)開始，預(yù)計(jì)在2021年9月前完成生產(chǎn)線建設(shè)并投入生產(chǎn)［16］。從引進(jìn)到試生產(chǎn)，西藏藥業(yè)要花足足10個(gè)月。

如今看來，國內(nèi)的腺病毒廠商，至少面對(duì)著兩個(gè)問題：

一是，隨著接種量的進(jìn)一步提升，還不能排除疫苗出現(xiàn)血栓副作用的可能。僅僅是這種“可能”，對(duì)一款新冠疫苗撐起千億市值的康希諾來說，已足夠令資本市場和投資者焦慮。

而阿斯利康新冠疫苗在血栓問題上的后續(xù)表現(xiàn)，則會(huì)直接影響該疫苗的中國引進(jìn)者——康泰生物的命運(yùn)。

二是，國內(nèi)腺病毒疫苗廠商的產(chǎn)能，出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的“錯(cuò)配”問題。

在國內(nèi)的腺病毒疫苗供應(yīng)十分緊缺的情況下，整個(gè)行業(yè)卻將要為國外代工1．6億劑的疫苗。華蘭生物是國內(nèi)最大的流感疫苗公司，聲名在外。源興基因雖然名氣不大，但它們都為俄羅斯代工衛(wèi)星－V，足以證明這兩家企業(yè)有制造腺病毒疫苗的能力（據(jù)相關(guān)報(bào)道，源興基因的生產(chǎn)5月即會(huì)啟動(dòng)［17］）。

既然如此，西藏藥業(yè)、康希諾為何都死守自產(chǎn)疫苗的路線，而不是靈活地利用現(xiàn)有產(chǎn)能，及早讓疫苗大規(guī)模上市？

康希諾尚且找了上海醫(yī)藥合作，但西藏藥業(yè)明顯并不心急。要再過5個(gè)月，它的產(chǎn)線才有可能建好。抑或是，“自建數(shù)億產(chǎn)能”雖然極度艱難甚至并不現(xiàn)實(shí)。但藉此為投資者畫出一張大餅，已綽綽有余。