有多少企業(yè)可以分一杯羹？

2022年5月，曾經(jīng)的神經(jīng)藥物大廠商輝瑞，正在以一紙116億美金的協(xié)議殺回這個領(lǐng)域、一時間，這個行動成為了各大醫(yī)療媒體的頭條。

而另一邊，憑借神經(jīng)藥物從biotech逐漸成長為pharma的渤健，非但沒從AD藥物Aduhelm中獲益，而且還落得滿身傷痕，在未來一段時間，它可能都將因此受到“懲罰”。

誠然，Aduhelm所在的CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）藥物類別，是如今神經(jīng)藥物里難以攻堅的領(lǐng)域。按照一般定義，神經(jīng)系統(tǒng)疾病分為了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和周圍及植物神經(jīng)系統(tǒng)疾病。前者又分為神經(jīng)發(fā)育性疾病、神經(jīng)退行性疾病和精神疾病。

上世紀，抗精神疾病藥物浪潮的興起，讓各大藥廠相繼成立了神經(jīng)科學業(yè)務。但好景不長，因為易摘的果子所剩不多且CNS疾病大多機制不明，該領(lǐng)域的藥物研發(fā)進入了停滯階段。隨之而來的，是藥廠們相繼撤出，轉(zhuǎn)向投入腫瘤和免疫領(lǐng)域。

新時代的興起，遮掩了另一個時代的遲暮。盡管這期間出現(xiàn)過短暫的回光返照，但總體來看，大廠的撤出，已經(jīng)讓CNS藥物開發(fā)相對沉寂，只有寥寥數(shù)家企業(yè)還在堅持。

而當政策、大量資本的關(guān)注積攢到一定階段，當研究有所突破，眼下這兩年，CNS藥物研發(fā)終于走到了爆發(fā)前夜。業(yè)內(nèi)認為，未來，這將不是一個千億級的藍海，而是萬億級的。羅氏的CEO也喊話：“21世紀的20年代，神經(jīng)科學會像腫瘤學一樣取得巨大進步。”

未來十年，神經(jīng)科學的發(fā)展會迎來重要轉(zhuǎn)折點，似乎已成為業(yè)內(nèi)公認。只是，難度依舊在，CNS藥物研發(fā)不足其他藥物研發(fā)成功率一半仍是事實，而堅守者亦如渤健，還在為剛開發(fā)出來的AD藥物不斷爭取商業(yè)利益。

當長夜逐漸露白，現(xiàn)下這個被資本追捧，看起來會擁有燦爛春天的藍海市場，又會有多少企業(yè)可以在里頭遨游呢？

從市場繁榮到輝煌暫落，CNS緣何如此？

2018年之前，CNS藥物的發(fā)展并非線性。而并不平坦的發(fā)展道路背后，是CNS藥物與身俱來的開發(fā)難度所致。

1895年，Ehrlich博士在研究染料時意外發(fā)現(xiàn)了“血腦屏障”現(xiàn)象、五年后，“血腦屏障”這一概念被正式提出，并進入了驗證階段。

經(jīng)過近20年的研究，對于腦部和外周組織間存在血腦屏障這一事實得到了廣泛認可。只是，當時尚未有人知道形成該屏障的原因。時間進入20世紀60年代，隨著電子顯微鏡出現(xiàn)，人類得以觀察血腦屏障這一現(xiàn)象。

日后，血腦屏障的發(fā)現(xiàn)和研究，讓入腦藥物的開發(fā)有了可能。1980年至1990年，得益于受體理論和分子結(jié)構(gòu)分析技術(shù)的進步，以抑郁癥為代表的精神類疾病，成為了CNS藥物領(lǐng)域最早的突破。

事實上，CNS藥物一旦研制成功，收益極高。究其原因，是市場需求量大及依賴性（成癮性）強。由于精神疾病難以治愈，患者只能不斷長期服藥緩解癥狀，甚至終身服藥。

因此，當抗精神病藥物浪潮興起，當時的輝瑞、阿斯利康和百時美施貴寶（BMS）等企業(yè)都建立起了數(shù)十億美元的神經(jīng)疾病學業(yè)務。

但好景不長，由于缺乏對疾病機制的認知，開發(fā)的藥物往往只能緩解臨床癥狀。且由于易摘的果子逐漸缺乏，CNS領(lǐng)域的藥物開發(fā)，出現(xiàn)了阻滯。

此消彼長。同一時間，隨著上世紀七八十年代起，美國NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）加大對腫瘤和HIV等領(lǐng)域的基礎(chǔ)科研投入，腫瘤和免疫藥物在沉淀數(shù)十年后成為了各大藥廠的香餑餑。

不過，在此期間，這些大藥廠并沒有放棄CNS管線，而是執(zhí)著于創(chuàng)新藥物的開發(fā)。這與政府的鼎力支持分不開。

21世紀第一個十年，政府主導的資助又開始轉(zhuǎn)向神經(jīng)學領(lǐng)域。當80多億美金的砸下——這是90年代的近10倍，為CNS創(chuàng)新藥物發(fā)展積蓄了力量，但難題并非一下就能解決。

從機制不明、到動物模型難驗證、臨床開發(fā)難，每一項都是CNS藥物開發(fā)的攔路虎。一家又一家的企業(yè)感受到了挫敗。

從Nature Reviews Drug Discovery?的數(shù)據(jù)來看，從1990年到2012年間，進入臨床Ⅰ期的腫瘤藥物占比總體趨勢增高，而CNS藥物則從11％下降到了7％，進入臨床Ⅲ期的更是進一步降低。

若以AD為例，Cummings等人2014年所著的研究論文《阿爾茨海默病藥物開發(fā)管線：候選者少，失敗頻繁》所示，2002年至2012年期間進行的413項AD臨床試驗，總體成功率僅為0．4％，結(jié)果令人吃驚。

輝瑞的情況也如此。2014年之前，輝瑞一直是CNS領(lǐng)域的第一大廠商，即使2014年后被渤健超越，但渤健依舊難以撼動輝瑞老大哥的位置。然而，在2018年之前的那幾年，輝瑞治療AD和亨廷頓氏癥的藥物都無一例外失敗了。

隨著失敗案例越來越多，投資CNS管線的風險就愈來愈大。而當腫瘤新藥不斷看到新前景，且過往CNS藥物不斷專利到期，輝瑞開發(fā)管線的優(yōu)先級不得不調(diào)整，并裁員了300位員工。

同樣的，2018年至2019年間，BMS、葛蘭素史克（GSK）、安進、阿斯利康等大藥廠或是選擇削減CNS藥物投資計劃或是直接退出，CNS藥物開發(fā)又迎來了低谷時期。

盡管從數(shù)據(jù)來看，2010年至2019年，F(xiàn)DA批準的CNS藥物占到12％，僅次于腫瘤和感染，但大部分新藥都是基于老靶點的me better。當資本大量注入，換回的卻是如此結(jié)果，悲觀的情緒已經(jīng)在CNS領(lǐng)域蔓延。

危機中重生，CNS負重前行

不過，有人退出，也有人選擇堅守。只是有數(shù)據(jù)顯示，全球18家制藥巨頭中，只有不到一半企業(yè)還在布局神經(jīng)藥物科學領(lǐng)域。

危機往往伴隨著機遇。雖然入局者寥寥無幾，但一場新的爆發(fā)已經(jīng)開始醞釀。究其原因，是CNS藥物開發(fā)策略調(diào)整，以及技術(shù)突飛猛進的催化。

一方面，藥物開發(fā)策略尤其是PDD重回藥物研發(fā)者的視野，在AD、PD（帕金森）等機制尚不清楚的領(lǐng)域，正發(fā)揮著重要作用。

過往，藥物的開發(fā)過多是基于靶點發(fā)現(xiàn)，強調(diào)機制優(yōu)先的TDD策略。而現(xiàn)在，PDD的開發(fā)策略以靶點不可知為前提，基于表型獲得藥物活性分子和全新機制的創(chuàng)新療法。而基因治療、RNA技術(shù)甚至是AI技術(shù)和成像技術(shù)等生物技術(shù)的創(chuàng)新，則可以輔助PDD，從而扭轉(zhuǎn)CNS藥物開發(fā)的困局，讓創(chuàng)新藥物有了可能。

此外，針對動物模型可靠性低問題，不少研究人員已經(jīng)轉(zhuǎn)向通過人體干細胞來測試新療法。

另一方面，一批高質(zhì)量的科技成果相繼出現(xiàn)和轉(zhuǎn)化、AD和PD（帕金森）藥物的臨床進展，一下子刺激了美國CNS領(lǐng)域的發(fā)展，尤其是2020年帕金森重磅新藥Kynmobi獲得FDA批準上市，讓業(yè)內(nèi)為之沸騰。彼時，渤健的AD新藥離上市也只差最后一步。

從2020年開始的十年，將是神經(jīng)科學領(lǐng)域發(fā)展迅猛的十年。有數(shù)據(jù)預計，2020年全球CNS藥物的銷售估計在860億美金，到2026年這一數(shù)字將增長到1400億美金。

也是從這一年起，大量投資涌入，且是過去十年中投資數(shù)額最高，總額超過23．2億美元。在這個投資大潮里，一批新興的biotech悄然成長。

過往，業(yè)內(nèi)的目光都聚焦在大藥廠身上，而現(xiàn)在，這些以創(chuàng)新為生的biotech，日后將成長為大藥廠回歸該領(lǐng)域的得力助手。

走在前頭的Biohaven，在這個月里，就被輝瑞以116億美金溢價收購，成為今年迄今為止最大的生物技術(shù)收購，也是輝瑞自2019年退出CNS領(lǐng)域后，最大的收購交易。業(yè)內(nèi)一些聲音指出，此舉是輝瑞重回該領(lǐng)域的一大標志。

事實上，在當初退出CNS領(lǐng)域后，輝瑞選擇了設(shè)立風險基金以投資該領(lǐng)域。而從新冠疫苗獲得巨大財富后，輝瑞又有了資本加大投入。去年，硅谷銀行的分析師就預計輝瑞到2022年，將有1750億美元的并購火力。

在收購之前，輝瑞與Biohaven早已是合作關(guān)系。只是六個月后，輝瑞想要得更多，才有了這次大手筆的收購。

輝瑞的重金出手，源自Biohaven兩款偏頭痛藥物Rimegepant和Zavegepant。雖然這兩者都是Biohaven從BMS收購而來，但在2020年，前者就獲得FDA批準上市。兩年不到，該藥已經(jīng)賣出了5．26億美元。

而這家在2017年就上市的biotech企業(yè)，自此放棄了獨立成長為biopharma的道路。不過，效果立竿見影。自去年11月份下跌超過40％后，因為收購，Biohaven的股價飆升了70％。

不同的選擇，會有不同的出路。業(yè)內(nèi)傳出三星要收購渤健后，此消息最終被認定不實。盡管很難定論哪條路未來會走向光明，但眼下依舊在死磕CNS的渤健，相比Biohaven，日子的確不太好過。

2021年，渤健的AD新藥Aduhelm上市。只是，這款本該給渤健帶來收益的藥物，卻似乎正在懲罰這家將自己開發(fā)出來的企業(yè)。

產(chǎn)品放棄歐洲上市，美國CMS又在限制其醫(yī)保覆蓋，其他暢銷產(chǎn)品收入下滑……種種不順，都導致了渤健內(nèi)部關(guān)系十分緊張。最終，渤健首席醫(yī)療官和首席執(zhí)行官“被迫”離職，公司裁員近九分之一。

渤健上一次如此重組，還是在2015年年底。那時，渤健裁員是為舉全司之力開發(fā)Aduhelm，而現(xiàn)在卻不得不“自食其果”，令人唏噓。

渤健之外，禮來和羅氏同樣在AD領(lǐng)域百折不撓。

lanabecestat失敗之后，禮來曾在該領(lǐng)域沉默許久。隨后取而代之的，是單抗solanezumab成為禮來的新“明星”。不過，該產(chǎn)品在2016年第三次Ⅲ期臨床失敗，讓禮來股價遭受重創(chuàng)。

事實上，在AD藥物開發(fā)中，Ⅲ期臨床開發(fā)往往是極大的考驗。羅氏也曾多次在此折戟又重新站起。此前，羅氏gantenerumab的一項大型III期臨床研究（SCarlet RoAD）失敗后，很快就又開啟新的III期臨床研究。

眼下，禮來和羅氏都有AD新藥來到上市的最后關(guān)頭。而自渤健的新藥獲批后，很多企業(yè)都按捺不住急切的心情。2021年7月，BMS也重新回歸，以22億美金收購了一款Tau蛋白抗體的AD藥物。

作為新藥研發(fā)“黑洞”，AD素來是CNS里藥物最難開發(fā)的一個。堅守者的曲折，屬實證明了CNS藥物開發(fā)盡管重新獲得關(guān)注，但依舊充滿艱難險阻。渤健Aduhelm的上市，雖然爭議頗多，但沒有率先闖關(guān)的它在審批和商業(yè)化上的探路，CNS藥物開發(fā)領(lǐng)域的星星之火，或許還難以有燎原之勢。

火剛燒到國內(nèi)，融資井噴

海外CNS藥物開發(fā)的這把火，在中國燃起時并不算晚。只不過，中國以往更多是集中在CNS里的精神性疾病領(lǐng)域，開發(fā)神經(jīng)興奮類藥物，且更多是仿制藥。

前瞻網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，截至2020年上半年，中國公立醫(yī)院神經(jīng)系統(tǒng)藥物銷售金額為410．2億元。其中，占比最多的三款分別是興奮類藥物，麻醉類藥物，以及精神安定類藥物，代表性的產(chǎn)品為奧拉西坦、丙泊酚和右美托咪定。

而這些藥物背后的開發(fā)者，皆是中國已經(jīng)上市的傳統(tǒng)制藥企業(yè)，諸如恒瑞醫(yī)藥、華北制藥、哈藥股份、魯抗醫(yī)藥、以及科倫藥業(yè)等。

事實上，在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，國產(chǎn)關(guān)于鎮(zhèn)痛、麻醉和腦卒中的產(chǎn)品都不算少。而在抗癲癇、抗抑郁等精神性疾病，則是長期被外企被主導，本土企業(yè)更多是朝著仿制進軍。

以抗抑郁藥物為例。目前，抑郁與焦慮藥物銷量占CNS藥物45％。在我國，抗抑郁藥物則占CNS藥物市場份額的20％以上。不過，輝瑞、禮來、GSK和靈北制藥等重磅產(chǎn)品進入市場已經(jīng)是上世紀八九十年代，隨后因為專利到期，仿制藥巨頭紛至沓來。

只是，具有差異化的新一代抗抑郁藥物遲遲未能問世，這背后與頭部玩家當年或是放棄CNS管線或是削減投資有關(guān)系。

由于外企原研藥領(lǐng)先進入市場的時間優(yōu)越性，中國抗抑郁藥市場近90％份額一直被外企占據(jù)。2019年，輝瑞、靈北和禮來依舊盤踞抗抑郁藥物市場前三的位置，市場份額超過10％。如今，恩華藥業(yè)、山東京衛(wèi)、科倫藥業(yè)、京新藥業(yè)、華海藥業(yè)以及成都奧邦等本土企業(yè)已經(jīng)快速追趕，市場格局早已發(fā)生變化。

在抗抑郁、抗癲癇等藥物領(lǐng)域，國產(chǎn)替代已成趨勢。有投資人表示，綜合藥監(jiān)局的批件數(shù)量和其他數(shù)據(jù)來源，2019年中國銷售前20名的神經(jīng)系統(tǒng)藥物，年銷售額大概在10至60億元之間。其中，中國本土包攬了TOP10，且?guī)缀跏欠轮扑幍奶煜隆?/p>

Nature Reviews Drug Discovery?的數(shù)據(jù)則顯示，國內(nèi)在研的FIC藥物里，腫瘤藥物已經(jīng)占到2／3，神經(jīng)系統(tǒng)藥物僅占到5％。而以AD、PD為主的退行性疾病藥物開發(fā)，則還在被全社會所期待。

2012年，有投資人回國時發(fā)現(xiàn)，彼時以及接下來的三四年時間里，面對千億級別的CNS藥物藍海市場，國內(nèi)卻少有人耕耘�！案鼊e說在研發(fā)針對AD、PD藥物的公司，幾乎沒看見一家相關(guān)企業(yè)�！�

這是過去中國CNS藥物開發(fā)的一個縮影。

事實上，圍繞著CNS藥物開發(fā)，寧丹新藥CEO王鵬就曾在一場活動上指出，這么多年來，很多人對CNS藥物是有偏見的�！按蠹叶颊f這個領(lǐng)域失敗率大，難度高，也不如腫瘤火，融資困難�！彼�坦言，“我覺得缺乏資金和成功率低是雞和蛋的關(guān)系。但我們也相信有好的機遇，隨著精準醫(yī)療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展，研發(fā)成功率低的現(xiàn)實正在逐步被改善�！�

轉(zhuǎn)變發(fā)生在前兩年，海外AD、PD藥物等臨床進展，不僅刺激了美國市場，也帶動了中國市場發(fā)展。

投資在不斷升溫，國內(nèi)也涌現(xiàn)了不少初創(chuàng)企業(yè)。浩悅資本的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，過去一年，國內(nèi)就有約20家專注在CNS領(lǐng)域的企業(yè)完成融資，涵蓋天使輪到C輪融資，融資金額最高達數(shù)億元。

不過，即便融資不斷升溫，CNS也在重回投資人和企業(yè)視野，但在上述投資人看來，中國仍舊缺乏創(chuàng)新產(chǎn)品、有全球競爭力的CNS公司和團隊。

“盡管過往醫(yī)藥界在腦卒中和AD藥物的研發(fā)方面相對投入較多，但仍有很多的神經(jīng)、精神疾病，在過去十幾年甚至二十年沒有任何新藥�！彼�說，“雖然，現(xiàn)階段（CNS）新藥研發(fā)上的微創(chuàng)新，在中國也是非常有益。但長期來說，項目立項的時候還是需要以臨床未解決的需求為導向，關(guān)注first－in－class和best－in－class的產(chǎn)品，才能在將來帶來更好的商業(yè)價值�！�

王鵬帶領(lǐng)的寧丹新藥，去年就完成了7千萬元的A輪融資。而其開發(fā)的產(chǎn)品先必新?則成為全球腦卒中治療領(lǐng)域近5年來唯一獲批上市銷售的創(chuàng)新藥。在他看來，在神經(jīng)藥物領(lǐng)域，尤其是腦卒中領(lǐng)域，雖然現(xiàn)在不受重視，但有更大的機會可以做到全球領(lǐng)先。

在這個對哪家企業(yè)而言，難度都差不多的賽道上，誰都有機會做到全球第一，這正是CNS藥物開發(fā)的特點。

打頭陣的AD新藥，已經(jīng)在撕開這無盡黑夜。有討論說，渤健AD藥物的爭議點，可能不是理論不成立，而是臨床設(shè)計的問題，所以業(yè)內(nèi)對后來者禮來和羅氏都抱有期待。后者剛剛經(jīng)歷了Tigit開發(fā)的大敗局，AD新藥則順理成章地成為其重振信心的強心劑。

實際上，相較其他藥物，CNS藥物研發(fā)失敗更是常態(tài)。但失敗往往帶來經(jīng)驗，有業(yè)內(nèi)人士就坦言，此前在一場會議上，看到禮來公布其失敗的臨床結(jié)果。雖然結(jié)果令人失望，但全場的聽眾皆起立鼓掌。

從失敗中汲取前進的力量，驅(qū)動著當下CNS藥物企業(yè)不斷突破。而當黑夜逐漸褪去，將會有更多CNS藥物企業(yè)在千億藍海里占得一席之地。

       原文標題 : 輝瑞重金殺回背后，暗藏千億藍海市場